Overview
Fonctions immunosuppressives et protumorales d’HSP110 Jobs in Dijon (21) at Université de Bourgogne
Description complète du poste
Fonctions immunosuppressives et protumorales d’HSP110
RéfABG-121694
Sujet de Thèse
25/03/2024
Contrat doctoral
Université de Bourgogne
Lieu de travail
DIJON – Bourgogne-Franche-Comté – France
Intitulé du sujet
Fonctions immunosuppressives et protumorales d’HSP110
Champs scientifiques
Biologie
Santé, médecine humaine, vétérinaire
Mots clés
HSP, immunité anti-tumorale, autophagie, CASM
Description du sujet
Fonctions immunosuppressives et protumorales d’HSP110
Au centre des thématiques de recherche de l’équipe HSP-Pathies depuis de nombreuses années, les protéines de choc thermique (HSP pourHeat Shock Proteins) HSP70 et HSP110 sont reconnues comme des protéines chaperonnes aux propriétés protumorales. Si le rôle d’HSP110 dans la progression tumorale est moins étudié que celui d’HSP70, des publications récentes semblent la faire émerger comme une cible thérapeutique, voire théranostique, pertinente. La protéine HSP110 est surexprimée dans de nombreux cancers tels que les mélanomes, les cancers du sein, les cancers colorectaux (CRC) ou encore les lymphomes. Dans les CRC, une surexpression d’HSP110 a été associée avec la progression tumorale et la présence de métastases, suggérant qu’elle pourrait constituer un marqueur de mauvais pronostic. Par ailleurs, des travaux antérieurs de l’équipe du Dr Garrido ont montré qu’une mutation du gène codant HSP110 résultant en l’expression d’un dominant-négatif d’HSP110 chez les patients atteints d’un CRC MSI (pourMicrosatellite Instability) est associée à une sensibilité accrue à la chimiothérapie (5-FU, Oxaliplatine) et à une survie accrue des patients. Ainsi, l’inhibition d’HSP110 est une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement des cancers comme l’attestent les travaux du laboratoire. Le rôle pro-tumoral d’HSP110 peut à la fois s’expliquer par ses fonctions intrinsèques aux cellules cancéreuses telles que son action anti-apoptotique ; la stimulation de la prolifération cellulaire suite à l’activation de voies de signalisation impliquant STAT3, Myd88 et NFκB ou encore Wtn/β-Catenin ; son rôle nucléaire dans la réparation de l’ADN; ainsi que par ses fonctions extracellulaires,en particulier son action immunomodulatrice. En effet, des travaux antérieurs du laboratoire et d’un autre groupe montrent que les protéines HSP110 délivrées dans le milieu extracellulaire par les cellules cancéreuses (libres ou dans des exosomes) orientent la polarisation de cellules myéloïdes (TAM pourTumor-Associated Macrophageset cellules dendritiques) vers un profil pro-tumoral. Par ailleurs, la combinaison d’un inhibiteur d’HSP110 avec des anticorps monoclonaux ciblant PD-L1 chez des souris porteuses de tumeurs colorectales CT26 présente une efficacité thérapeutique supérieure à celle des mono-traitements, suggérant qu’il pourrait être intéressant de coupler l’inhibition d’HSP110 aux stratégies d’immunothérapies actuelles et que sa capacité à sensibiliser des tumeurs aux inhibiteurs de points de contrôle du système immunitaire tels que des anti-PD-L1 mérite d’être explorée.
Ainsi, le premier axe de ce projet de thèse vise à mieux comprendre le rôle d’HSP110 dans les réponses immunitaires dirigées contre les tumeurs colorectales. Grâce à la technique d’édition du génome CRISPR-Cas9, des cellules cancéreuses colorectales murines et humaines déficientes en HSP110 seront générées. Après caractérisa…
Title: Fonctions immunosuppressives et protumorales d’HSP110
Company: Université de Bourgogne
Location: Dijon (21)
Category:
